【基于全基因组序列的耐药预测】四川大学孙群教授课题组在医学研究取得新出果

　　结核病（ TB ）主要由结核分枝杆菌（ Mycobacterium tuberculosis , MTB ）感染引起，至今仍是造成全世界人类死亡的主要原因之一，而耐药性结核病（ DR-TB ）的出现对公共卫生安全产生了更大的威胁。

　　基于培养的传统药敏试验需要数周才能拿到药敏结果，在这等待期间，患者有可能被不恰当的治疗方案影响病情和增加耐药的风险。而基于全基因组测序数据的机器学习类耐药预测方法，因其快速和便捷性，成为了研究的热点。快速且准确地预测 MTB 的耐药性，能够指导临床用药和提高治愈率，对 TB 的防控具有重要意义。同时，发现新的耐药位点将有益于解释耐药机制，有助于开发新药物或改进现有药物。

　　近日，四川大学生命科学学院孙群教授团队和四川大学计算机学院于中华副教授团队合作，在 Briefings in Bioinformatics期刊发表了题为： “ Drug resistance prediction and resistance genes identification in Mycobacterium tuberculosis based on a hierarchical attentive neural network utilizing genome-wide variants ” 的研究论文。

　　该研究解决了此前基于机器学习的M TB 耐药预测研究中无法有效处理全基因组突变位点和特征表示的问题。 研究人员巧妙地将耐药预测问题转化为文档分类问题，提出了一种新的突变信息编码方法，即把菌株的突变位点视为词，突变基因则视为由这些词组成的句子，菌株的遗传信息则视为由这些句子组成的文档。进而提出了一个新的M TB 耐药预测模型，即层次注意力神经网络模型（ Hierarchical Attentive Neural Network, HANN ），该模型以菌株的全基因组突变位点及其位置信息为输入，不但考虑了突变相对于所在突变基因的位置信息和突变基因相对于基因组的位置信息，还考虑到了突变与突变之间，基因与基因之间的互作关系。引入的层次注意力机制，可以捕捉不同层次（包括突变级别和基因级别）特征对耐药的贡献，从而挖掘潜在的耐药基因和位点。

　　12,378 株 MTB 被用来验证所提出的方法与模型，结果显示，对于 INH 、 RIF 、 EMB 和 PZA 四种一线药物， HANN 分别取得了 97.90% 、 99.05% 、 96.44% 和 95.14% 的最佳 AUC 值， 94.63% 、 96.31% 、 92.56% 和 87.05% 的最佳灵敏度，以及 98.03% 、 98.84% 、 94.54% 和 95.62% 的最佳特异度；在没有任何领域知识的情况下， HANN 成功地识别了与此前研究一致的耐药基因和位点，并发现了一个潜在的 PZA 耐药基因 Rv3789 。

　　四川大学生命科学学院孙群教授与四川大学计算机学院陈黎博士为该论文的共同通讯作者，四川大学生命科学学院硕士生蒋中华与四川大学计算机学院硕士生卢永美为论文的共同第一作者。 该研究项目得到了国家重点研发项目、四川省重点研发项目和中央高校基本科研基金的支持。

　　孙 群

　　孙群，四川大学生命科学学院教授、博士生导师、四川大学海外引进人才、四川省高层次人才获得者，现任资源微生物与微生物技术四川省重点实验室主任、基因资源与生物安全国际联合研究中心主任，兼任四川省微生物学会理事长、中国畜产品加工研究会常务理事、四川省食品安全专家委员会委员，为国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家留学基金等项目评审专家， Food Science and Human Wellness 、Muscle Food and Biology 、《肉类科学》等杂志编委，以及PLoS One、《食品科学》等十余种国际国内高水平杂志审稿人。

　　长期从事微生物学和食品生物技术领域教学和科研工作，承担了国家自然科学基金、科技支撑、重大基础研究前期专项、国际科技合作、政府间合作、科技人员服务企业等近50项国家、部省级及横向科研项目，在N ature Communication 、PNAS等国内外学术刊物发表论文和专著210余篇，其中SCI 论文1 1 0篇，参编《四川省志•科技志》、十二•五规划教材《微生物学》等专著，获国际和国内授权发明专利1 9 项，已培养硕、博士研究生60余人。获四川省科技进步一等奖、农业部神农中华农业科技二等奖等4项、四川省科技特派员先进个人，以及四川省教学成果一等奖、四川大学首届卓越教学奖、唐立新教学名师奖、十佳师德标兵、四川大学首届“德渥群芳”标兵科研团队导师、最受学生欢迎教师奖等奖项，指导学生获挑战杯四川省一等奖、首届全国大学生基因应用创意大赛全国冠军、全国青年科普创新大赛一等奖等 。（四川省微生物学会、食品网生物医药频道）